Κατά την αρχαιότητα τα Μελίσσια ήταν αγροτική περιοχή που υπαγόταν στα διοικητικά όρια του αρχαίου Δήμου Αθμόνων. Οι εκτάσεις της περιοχής χρησιμοποιούντο για καλλιέργεια, κτηνοτροφία, αλλά και από μελισσοκόμους. Κατά τα ρωμαϊκά και βυζαντινά χρόνια η περιοχή ανήκε στην Ιερά Μονή Πεντέλης, ενώ κατά την τουρκοκρατία χρησίμευε ως κρυψώνα με τις σπηλιές της στους πρόποδες του πεντελικού, για τους κατοίκους του Αμαρουσίου. Μετά το 1920, άρχισαν να οικοδομούνται οι πρώτες υποτυπώδεις κατοικίες, κυρίως εξοχικές για τους επισκέπτες της Ιεράς Μονής, ενώ μετά τη μικρασιατική καταστροφή αρχίζει ο μαζικός εποικισμός των Μελισσίων, σε εκτάσεις που παραχωρούνται στους Ποντίους από την Ιερά Μονή (προς ανάμνηση αυτού δόθηκε σε γνωστό δρόμο η ονομασία των πρώτων εποικιστών μελισσιωτών, ενώ λειτουργεί πολιτιστικό κέντρο Ποντίων Μελισσιωτών στο κέντρο του δήμου). Την ίδια εποχή οικοδομούνται τα πρώτα νοσοκομεία-σανατόρια για όσους έπασχαν εκείνη την εποχή από φυματίωση και επέλεγαν την περιοχή ως τόπο διαμονής και ανάρρωσης για το καλό της κλίμα.